William Stryker (Brian Cox), militar que tem experiência em lidar com mutantes e uma ligação com o passado de Wolverine (Hugh Jackman), torna-se responsável por um plano que tem por meta erradicar de uma vez por todas os mutantes. Com a autorização do Presidente, Stryker inicia uma grande ofensiva contra os eles, invadindo a mansão do Professor Charles Xavier (Patrick Stewart) e forçando Magneto (Ian McKellen), que fugiu da prisão, a se unir aos X-Men para combatê-lo.
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